Sede di importanti opere d'arte (Perugino, Bonfigli e altri), poi da qui trasferite, la chiesa era l'aula liturgica del grande convento annesso, sito alla sua sinistra, demanializzato nel 1860, sin da allora trasformato in asilo infantile, il primo in Italia a seguire il metodo Montessori. Alla sua destra è l'oratorio del SS. Sacramento, nelle immediate vicinanze l'oratorio della Compagnia di San Simone e San Fiorenzo. Di fronte la piccola piazza è devalorizzata dal traffico, dietro svetta il campanile originariamente gotico ma poi modificato. La chiesa ha subito nel tempo diversi restauri, almeno uno per secolo, facendo confluire nelle sue forme tracce di diversi stili che si stratificano l'uno sull'altro.
Ma ricostruiamo le notizie storiche così come ce l'hanno tramandate. 
L'edificazione della Chiesa di San Simone dovrebbe sorgere su una presenza più antica del sec. III, di età costantiniana. 
La bolla del 2 agosto 1032 di papa Benedetto IX dà licenza ai Carmelitani di Perugia di vendere il loro luogo di dimora, ovvero il convento di Santa Maria della Valle in Porta Eburnea, così da poter iniziare la costruzione del nuovo stabile di San Simone. 
Dal 1285 la Chiesa è nominata parrocchiale. 
La presenza dell'ordine Carmelitano risale al 1294, quando si trova nella Chiesa di San Simone in porta Sole.  
Nel 1296 ottennero dal vescovo Bulgaro Montemelini la Chiesa di San Simone e la possibilità di ampliare il convento (1297), denominato dei Santi Simone e Giuda. Ne prenderanno possesso a partire dal 1313 anche se, per alcune fonti, ebbero stabile dimora nel 1334. 
Durante l'interdetto di Urbano V sulla città di Perugia, emanato il 7 luglio 1369 e concluso con la pace del 1370, San Simone fu una delle tre Chiese della città, dove si potevano svolgere i sacri uffici. 
La Chiesa annessa al convento viene ricostruita dai Carmelitani nel 1377, ottenendo dalla città una quantità di pietre del cassero di Sant'Antonio, ovvero della cittadella dell'abate di Monmaggiore. 
Solo nel 1496, la Chiesa viene dotata del coro. 
La decorazione pittorica interna dei secc. XVI e XVII fu cancellata nel 1852 con l'intervento di Vincenzo Baldini. 
Nel 1564 la Chiesa dei Santi Simone e Giuda, annessa al convento, risulta essere parrocchiale. 
Nel 1571 la Chiesa è oggetto di un fondamentale intervento che ne determina le forme presenti. 
L'organo della chiesa, posto sulla controfacciata, è stato costruito nel 1602 grazie al benefattore del convento Alessandro della Corgna, dove sono intagliate dodici figure di santi dell'ordine Carmelitano. 
Ad opera dell'interesse del padre Giovanni Battista Ceruti, nel 1636, vengono decorati di stucco gli altari e due grandi porte con ornamenti in travertino, imposte di legno di noce e dei santi lignei intagliati. Nella stessa occasione si amplia anche il convento. 
Nel 1647 i Carmelitani fecero aprire davanti alla chiesa, per maggior decoro, un piazzale, demolendo alcune case di loro proprietà e un arco. Solo nel 1822 la piazza venne appianata. I postergali del coro risalgono al XVIII secolo. 
Nella notte del 22 ottobre 1746 si verificò un incendio che partì dai seggi del coro e si diffuse per tutto l'edificio. L'anno seguente, 1747, si ricostruì il coro e le due porte della chiesa furono ridotte a una, ancora più maestosa con un cornicione e un frontespizio in travertino. 
La documentazione d'archivio attesta la presenza della Confraternita del Gonfalone presso la Parrocchia dei Santi Simone e Giuda del Carmine per il solo anno 1822. Nel 1860 gli oratori della chiesa vengono demanializzati. 
Dal 14 settembre del 1861 i locali del convento dei Carmelitani vengono requisiti e usati per ospitare il primo asilo di Perugia e dell'Umbria.
Dal 1909 l'ex-convento è stato dato dal Comune alla Scuola dell'infanzia "Santa Croce" che segue il metodo didattico Montessori fino ai giorni nostri. 
In riferimento alle ricerche di archivio, presso la Confraternita del Gonfalone della parrocchia dei Santi Simone e Giuda del Carmine di Perugia è presente il Terz'ordine Carmelitano che è attestato fra il 1944 e il 1953. 
A causa del terremoto del 1997 e dei danni subiti, la chiesa è stata chiusa al culto per lavori ma è stata riaperta nel 2014 con tutto il patrimonio artistico che custodisce, come la pala d'altare, di Domenico Alfani (1510-1511), raffigurante la "Sacra Famiglia" con Sant'Anna, San Gioacchino e San Giovannino. 
Nella Chiesa era presente anche la splendida "Madonna dell'Orchesta", ora custodita nella sala n.9 della Galleria Nazionale dell'Umbria. La tempera su tavola del 1448 circa, è firmata da Giovanni di Piermatteo detto Giovanni Boccati e rappresenta la Madonna in trono con Bambino tra angeli musicanti e cantori.  
La Chiesa è ad una navata, con quattro campate di ampiezze disomogenee, le prime tre caratterizzate da altari simmetrici posti dentro nicchie, l'ultima utilizzata per la zona del presbiterio, rialzata di un gradino, con falso abside disegnato sulla parete di fondo. Qui, dietro l'altare maggiore, in basso è il coro quattro-cinquecentesco di forma quadrata, sopra ai lati si aprono due nicchie con statue, al centro il piccolo gonfalone tardogotico opera di Benedetto Bonfigli. In basso, sulla sinistra, una piccola porta inserita nel coro conduce agli spazi annessi. Nel fondo, due grandi portali in legno creano un vestibolo, sulla sinistra c'è un piccolo vano e, seguendo, l'ingresso, rialzato di due scalini, alla sacrestia voltata caratterizzata da lunette dipinte. 
La principale ha una forma squadrata, con un setto murario a filaretto (opus vittatum) che copre percettivamente il retrostante tetto a capanna, fronte caratterizzato da un'assenza di segni che pone in risalto il portale settecentesco. Nel tessuto murario è ancora ravvisabile la precedente configurazione, con tracce dell'arco d'ingresso, delle falde del tetto, del rosone e delle finestre. Sul lato sinistro, prima del convento, due absidi denunciano un diverso orientamento della chiesa ai suoi primordi: il primo è intonacato, con una porta secondaria nel lato parallelo al prospetto principale, il secondo in pietra e mattoni è in continuità verticale con il campanile. A seguire, facendo ad angolo, si trova il grande complesso conventuale attualmente destinato alla formazione scolastica, il cui prospetto è nella prima parte in pietre, con portale in travertino, e poi intonacato. Addossato sulla destra, primo fronte di tessuto compatto che scende lungo la via, è sito l'oratorio del SS. Sacramento, con due portali e sopra una caratteristica apertura a lunetta di notevoli proporzioni, anch'esso attualmente legato al polo scolastico Montessori. 
Sei archi frapposti da pilastri dorici con unghie al di sopra delle nicchie laterali scandiscono le tre campate. Lo spazio è coperto da una volta a botte lunettata sostenuta da catene. Totalmente decorata, sulla facciata interna attraverso il disegno si è cercato di simulare uno spazio absidale e il suo catino, con un gioco di prospettiva che tenta di porre in un piano più avanzato la cornice anch'essa dipinta del gonfalone bonfigliano.
Sulle pareti laterali, sotto l'arco d'imposta delle unghie di copertura, sei finestre a lunetta illuminano lo spazio interno, mentre nella campata di fondo, sotto la trabeazione dorica, fra marmi e pitture si ritrovano due aperture con finestre a nastro, quella di sinistra vera, l'altra solo disegnata. Nella controfacciata interna, in alto, è posizionato l'organo seicentesco, con una cantorìa dal parapetto decorato con dodici specchi di legno scolpiti in bassorilievo e sotto due colonne a sostegno. 
Sul lato destro sono mantenute due absidi, una in muratura mista di forma poligonale con monofora, e l'altra più grande semicircolare con cornice in travertino e mattoni speciali di forma curva. Arretrate e perpendicolari rispetto alla chiesa attuale, sono poste in corrispondenza di un originaria cripta in pietra arenaria. 
Il campanile è annesso al volume della chiesa, sulla destra e sul fondo.