La Chiesa fu fondata nel XVI secolo in sostituzione di una più antica, fatta demolire da Pio IV perché di ostacolo alle traiettorie delle bombarde di Castel Sant'Angelo. Per lo stesso motivo la cupola della chiesa appare molto schiacciata.
La sua costruzione iniziò nel 1566 da Giovanni Sallustio Peruzzi, quindi proseguirono i lavori con l’architetto bolognese Ottaviano Mascherino (che è anche il progettista della prima struttura del Palazzo del Quirinale e della Chiesa di San Salvatore a Lauro) e furono terminati da Francesco Paparelli nel 1637.
La Chiesa occupa probabilmente il luogo in cui sorgeva un antico sepolcro di epoca romana a forma di piramide, che nel Medioevo si riteneva fosse stata la tomba di Romolo.
È stata a lungo la sede della parrocchia Carmelitana di Santa Maria del Carmelo in Traspontina, già esistente nel Medioevo.
Una pala di Giulio Cesare Procaccini, un tempo collocata nella chiesa, è oggi a New York.
La grande facciata ha due ordini, divisi in baie da colonnati sporgenti. Sopra il portale centrale, una nicchia ospita un gruppo di stucchi settecenteschi della Madonna col Bambino.
La Chiesa presenta internamente una struttura con pianta a croce latina: aula costituita da un'unica navata con cappelle laterali, transetto poco sporgente, crociera coperta con cupola e profondo coro terminante con un'abside semicircolare.
Tra le opere d'arte dell'interno si segnala il movimentato altar maggiore barocco di Carlo Fontana (1674), che custodisce un'icona medievale e una pala di Antonio Gherardi rappresentante Santa Teresa ed una statua della Madonna del Carmine del XIX secolo.
Nella Chiesa si trovano tre organi a canne: nel transetto, ai lati del coro, ciascuno su un'apposita cantoria, vi sono due strumenti costruiti dal 1668 da Giuseppe Testa, entrambi non funzionanti, dei quali quello di destra successivamente modificato; nell'abside, invece, vi è l'organo Mascioni opus 879, costruito nel 1966, a trasmissione elettrica e con 40 registri su due manuali e pedale.
Accanto alla Chiesa è collocato l'Oratorio della Dottrina Cristiana, con una bella architettura di Nicola Michetti (1715).
Tra le navate di questa Chiesa, lo scrittore spagnolo Juan Gomez Jurado, ambienta il romanzo "La spia di Dio", edito nel 2006, traduzione di P. Spinato, Longanesi, 2007.
