Nel 1522 le famiglie slave erano 50, in seguito si ridussero di numero, fino ad essere completamente assorbite.  Nel 1638 si demolì la vecchia chiesa e se ne costruì una nuova intitolata a Maria Santissima del Carmine, che rappresenta uno degli esempi più significativi di Barocco abruzzese, in cui, in un altare minore, si continuò a venerare san Nicola; anche la confraternita assunse la nuova denominazione.  
La progettazione, a cui collaborò Luigi Vanvitelli, è dell'architetto napoletano Mario Gioffredo. La pianta è a croce greca leggermente asimmetrica. La copertura degli ambienti è a volte con al centro una cupola senza tamburo, ornata da un motivo a cassettoni.  
Vennero chiamati a Vasto da Diego I d'Avalos i "clerici regolari della Madre di Dio", o "padri Lucchesi" che vi giunsero da Napoli a fondare un convento con annesso collegio, ai quali affidò il compito di istruire ai giovani. Qui si insegnavano la grammatica, la retorica, la filosofia e la dottrina cristiana, tanto che il Carmine e il suo collegio divennero il riferimento delle più illustri menti della città. 
All'opera concorsero il marchese, l'università e la confraternita, che concesse la chiesa e una rendita annua di 50 ducati.  
Alcuni vastesi entrarono nell'ordine e Giuseppe Ricci e Luigi Barbotta ne divennero generali. Convento e collegio furono abbandonati poi nel 1807 in seguito alla soppressione degli ordini religiosi decretata da Giuseppe Bonaparte (fratello maggiore dell'imperatore Napoleone Bonaparte) ed utilizzarono le strutture come gendarmeria. 
Tra il 1758 e il 1761 la chiesa venne ricostruita su disegno di Mario Gioffredo; i lavori interessarono anche il contiguo collegio. Nel 1762 l'interno dell'edificio fu decorato con stucchi ad opera di Michele Saccione di Napoli. La nuova Chiesa neoclassica, con influenze vanvitelliane [senza fonte], presenta una pianta a croce greca con cinque cappelle. 
La Chiesa è l'esempio ideale di chiesa barocca del sud Abruzzo ispirata dallo stile napoletano, in mattoni a vista con impianto a croce greca longitudinale, con due cappelle laterali, presso i bracci del transetto.  
La facciata è impostata sul modello greco classico, ben scandita da paraste, con l'ingresso architravato curvilineo, introdotto da una scala monumentale a doppia rampa, finestrone centrale in asse col portale, e timpano finale triangolare.  
Il resto dell'esterno è stato lasciato nella maniera in cui era la vecchia chiesa precedente, in stile grezzo e semplice in mattoni a vista senza la copertura a intonaco prevista. Sembra che si sia voluta ricordare la presenza della vecchia chiesa di San Nicola degli Schiavoni di rito ortodosso, con l'impianto uguale a un'altra chiesa abruzzese di rito greco, ristrutturata nel XVIII secolo, lasciando l'impianto a croce greca, San Gaetano di Chieti sopra Santa Caterina. 
Accanto alla facciata si trova un campanile barocco di sezione trapezoidale irregolare. 
Sull'altare maggiore si conserva il dipinto di Crescenzo La Gamba con "Presentazione di Maria Bambina all'Eterno Padre" e sugli altari laterali a destra "San Benedetto nella grotta", di Nicola Tiberi, e a sinistra la "Madonna del Carmine con san Nicola e sant'Andrea" di Giulio de Litiis.  
Nelle cappelle minori, di destra e di sinistra, sono ospitati rispettivamente l'"Estasi di Santa Teresa d'Avila" e il "Crocifisso con santi", del napoletano Fedele Fischetti. 
Una piccola cupola a calotta sormonta il transetto. 
La Chiesa di Maria Santissima del Carmine è sussidiaria alla Parrocchia della Concattedrale di San Giuseppe. Lo stabile, sede attuale della curia arcivescovile, fu cancelleria, sala del consiglio ed edificio scolastico.  
Nel 2009, per decreto dell'Arcivescovo Metropolita di Chieti-Vasto S.E. Mons. Bruno Forte, è stata ricostituita l'antica Confraternita di Maria Santissima del Carmine, che contribuisce alla gestione del culto dell'omonima Chiesa.